W dziedzinie współczesnej medycyny antybiotyki okazały się jednym z największych osiągnięć, radykalnie obniżając wskaźniki zapadalności i śmiertelności związane z zakażeniami bakteryjnymi. Ich zdolność do zmiany przebiegu klinicznego zakażeń bakteryjnych wydłużyła oczekiwaną długość życia niezliczonej liczby pacjentów. Antybiotyki odgrywają kluczową rolę w skomplikowanych procedurach medycznych, takich jak operacje, implanty, przeszczepy i chemioterapia. Jednak pojawianie się patogenów opornych na antybiotyki budzi coraz większe obawy, zmniejszając z czasem skuteczność tych leków. Przypadki oporności na antybiotyki odnotowano we wszystkich kategoriach antybiotyków w miarę występowania mutacji bakteryjnych. Presja selekcyjna wywierana przez leki przeciwdrobnoustrojowe przyczyniła się do wzrostu liczby szczepów opornych, stanowiąc poważne wyzwanie dla zdrowia na świecie.
Aby zwalczyć palący problem oporności na leki przeciwdrobnoustrojowe, niezbędne jest wdrożenie skutecznych strategii kontroli zakażeń, które ograniczą rozprzestrzenianie się opornych patogenów, a także ograniczą stosowanie antybiotyków. Ponadto istnieje pilna potrzeba opracowania alternatywnych metod leczenia. Tlenoterapia hiperbaryczna (HBOT) okazała się obiecującą metodą w tym kontekście, polegającą na inhalacji 100% tlenu pod określonym ciśnieniem przez określony czas. Uznawana za podstawową lub uzupełniającą metodę leczenia zakażeń, HBOT może dać nową nadzieję w leczeniu ostrych zakażeń wywołanych przez patogeny oporne na antybiotyki.
Terapia ta jest coraz częściej stosowana jako leczenie podstawowe lub alternatywne w różnych schorzeniach, w tym w stanach zapalnych, zatruciach tlenkiem węgla, przewlekłych ranach, chorobach niedokrwiennych i infekcjach. Kliniczne zastosowanie HBOT w leczeniu infekcji jest rozległe i zapewnia pacjentom nieocenione korzyści.
Kliniczne zastosowania terapii tlenem hiperbarycznym w leczeniu infekcji
Aktualne dowody naukowe zdecydowanie potwierdzają skuteczność HBOT, zarówno jako leczenia samodzielnego, jak i wspomagającego, przynosząc znaczące korzyści pacjentom zakażonym. Podczas HBOT ciśnienie tlenu we krwi tętniczej może wzrosnąć do 2000 mmHg, a wynikający z tego wysoki gradient ciśnienia między tlenem a tkankami może podnieść poziom tlenu w tkankach do 500 mmHg. Takie efekty są szczególnie cenne w promowaniu gojenia się reakcji zapalnych i zaburzeń mikrokrążenia obserwowanych w warunkach niedokrwienia, a także w leczeniu zespołu ciasnoty przedziałów powięziowych.
Terapia tlenem hiperbarycznym może również wpływać na schorzenia zależne od układu odpornościowego. Badania wskazują, że terapia tlenem hiperbarycznym może hamować zespoły autoimmunologiczne i reakcje immunologiczne indukowane antygenami, pomagając utrzymać tolerancję przeszczepu poprzez zmniejszenie krążenia limfocytów i leukocytów, a jednocześnie modulując reakcje immunologiczne. Dodatkowo, terapia tlenem hiperbarycznym może hamować rozwój chorób autoimmunologicznych i odpowiedzi immunologiczne wywołane antygenami.wspomaga gojenieW przewlekłych zmianach skórnych stymuluje angiogenezę, proces kluczowy dla szybszej regeneracji. Terapia ta wspomaga również tworzenie macierzy kolagenowej, co stanowi kluczowy etap gojenia się ran.
Szczególną uwagę należy zwrócić na niektóre zakażenia, zwłaszcza głębokie i trudne do leczenia, takie jak martwicze zapalenie powięzi, zapalenie kości i szpiku, przewlekłe zakażenia tkanek miękkich i infekcyjne zapalenie wsierdzia. Jednym z najczęstszych zastosowań klinicznych terapii tlenem hiperbarycznym (HBOT) są zakażenia skóry i tkanek miękkich oraz zapalenie kości i szpiku związane z niskim poziomem tlenu, często wywoływane przez bakterie beztlenowe lub oporne.
1. Zakażenia stopy cukrzycowej
Stopa cukrzycowaOwrzodzenia są częstym powikłaniem u pacjentów z cukrzycą, dotykając nawet 25% tej populacji. W tych owrzodzeniach często dochodzi do infekcji (stanowiących 40–80% przypadków) i prowadzą do zwiększonej zachorowalności i śmiertelności. Zakażenia stopy cukrzycowej (DFI) zazwyczaj składają się z zakażeń polibakteryjnych, w których biorą udział różne patogeny bakteryjne beztlenowe. Różne czynniki, w tym zaburzenia funkcji fibroblastów, zaburzenia tworzenia kolagenu, komórkowe mechanizmy odpornościowe i funkcja fagocytów, mogą utrudniać gojenie się ran u pacjentów z cukrzycą. W kilku badaniach stwierdzono, że upośledzone natlenienie skóry jest silnym czynnikiem ryzyka amputacji związanych z DFI.
Jako jedna z aktualnych opcji leczenia DFIDonoszono, że HBOT znacząco przyspiesza gojenie się owrzodzeń stopy cukrzycowej, zmniejszając tym samym konieczność amputacji i skomplikowanych interwencji chirurgicznych. Terapia HBOT nie tylko minimalizuje konieczność stosowania kosztownych procedur, takich jak operacje płatowe i przeszczepy skóry, ale także zapewnia niższe koszty i minimalne skutki uboczne w porównaniu z opcjami chirurgicznymi. Badanie przeprowadzone przez Chen i wsp. wykazało, że ponad 10 sesji HBOT doprowadziło do 78,3% poprawy gojenia się ran u pacjentów z cukrzycą.
2. Martwicze zakażenia tkanek miękkich
Martwicze zakażenia tkanek miękkich (NSTI) często mają charakter polibakteryjny, zazwyczaj powstają w wyniku połączenia patogenów bakteryjnych tlenowych i beztlenowych i często wiążą się z produkcją gazów. Chociaż NSTI występują stosunkowo rzadko, charakteryzują się wysoką śmiertelnością ze względu na szybki postęp choroby. Wczesna i właściwa diagnoza oraz leczenie są kluczowe dla osiągnięcia korzystnych wyników, a HBOT jest zalecana jako metoda wspomagająca w leczeniu NSTI. Chociaż nadal istnieją kontrowersje dotyczące stosowania HBOT w NSTI ze względu na brak prospektywnych badań kontrolowanych,dowody wskazują, że może to korelować z poprawą wskaźników przeżywalności i zachowania narządów u pacjentów z NSTIBadanie retrospektywne wykazało znaczną redukcję śmiertelności wśród pacjentów z NSTI poddawanych terapii HBOT.
1.3 Zakażenia miejsca operowanego
Zakażenia miejsca operowanego (SSI) można klasyfikować na podstawie anatomicznego umiejscowienia zakażenia i mogą one być wywoływane przez różne patogeny, w tym bakterie tlenowe i beztlenowe. Pomimo postępu w metodach kontroli zakażeń, takich jak techniki sterylizacji, profilaktyczne stosowanie antybiotyków i udoskonalenie praktyk chirurgicznych, zakażenia miejsca operowanego (SSI) pozostają uporczywym powikłaniem.
W jednym z istotnych przeglądów naukowych zbadano skuteczność HBOT w zapobieganiu głębokim zakażeniom miejsca operowanego w przypadku skoliozy nerwowo-mięśniowej. Przedoperacyjna HBOT może znacząco zmniejszyć częstość występowania zakażeń miejsca operowanego i przyspieszyć gojenie się ran. Ta nieinwazyjna terapia tworzy środowisko, w którym poziom tlenu w tkankach rany jest podwyższony, co wiąże się z oksydacyjnym działaniem niszczącym patogeny. Dodatkowo, HBOT niweluje obniżone poziomy tlenu we krwi, które przyczyniają się do rozwoju zakażeń miejsca operowanego. Oprócz innych strategii kontroli zakażeń, HBOT jest zalecany szczególnie w przypadku operacji czystych i zanieczyszczonych, takich jak zabiegi jelita grubego.
1.4 Oparzenia
Oparzenia to urazy spowodowane ekstremalnym ciepłem, prądem elektrycznym, substancjami chemicznymi lub promieniowaniem, które mogą wiązać się z wysoką zachorowalnością i śmiertelnością. Terapia tlenem hiperbarycznym (HBOT) jest korzystna w leczeniu oparzeń poprzez zwiększenie poziomu tlenu w uszkodzonych tkankach. Chociaż badania na zwierzętach i badania kliniczne dają mieszane wyniki w odniesieniu do…skuteczność HBOT w leczeniu oparzeńBadanie z udziałem 125 pacjentów z oparzeniami wykazało, że HBOT nie miała istotnego wpływu na śmiertelność ani liczbę wykonanych operacji, ale skróciła średni czas gojenia (19,7 dnia w porównaniu z 43,8 dniami). Połączenie HBOT z kompleksowym leczeniem oparzeń może skutecznie kontrolować sepsę u pacjentów z oparzeniami, prowadząc do skrócenia czasu gojenia i zmniejszenia zapotrzebowania na płyny. Konieczne są jednak dalsze, szeroko zakrojone badania prospektywne, aby potwierdzić rolę HBOT w leczeniu rozległych oparzeń.
1.5 Zapalenie kości i szpiku
Zapalenie kości i szpiku to zakażenie kości lub szpiku kostnego, często wywoływane przez patogeny bakteryjne. Leczenie zapalenia kości i szpiku może być trudne ze względu na stosunkowo słabe ukrwienie kości i ograniczoną penetrację antybiotyków do szpiku. Przewlekłe zapalenie kości i szpiku charakteryzuje się obecnością przetrwałych patogenów, łagodnym stanem zapalnym i martwicą tkanki kostnej. Oporne zapalenie kości i szpiku odnosi się do przewlekłych zakażeń kości, które utrzymują się lub nawracają pomimo odpowiedniego leczenia.
Wykazano, że HBOT znacząco poprawia poziom tlenu w zakażonych tkankach kostnych. Liczne serie przypadków i badania kohortowe wskazują, że HBOT poprawia wyniki kliniczne u pacjentów z zapaleniem kości i szpiku. Wydaje się, że działa poprzez różne mechanizmy, w tym zwiększenie aktywności metabolicznej, hamowanie rozwoju patogenów bakteryjnych, wzmocnienie działania antybiotyków, minimalizowanie stanu zapalnego i wspomaganie gojenia.procesów. Po HBOT u 60% do 85% pacjentów z przewlekłym, opornym zapaleniem kości i szpiku kostnego występują oznaki zahamowania infekcji.
1.6 Zakażenia grzybicze
Na całym świecie ponad trzy miliony osób cierpi na przewlekłe lub inwazyjne zakażenia grzybicze, co prowadzi do ponad 600 000 zgonów rocznie. Skuteczność leczenia zakażeń grzybiczych jest często ograniczona z powodu takich czynników, jak obniżony stan odporności, choroby współistniejące oraz zjadliwość patogenów. Terapia tlenem hiperbarycznym (HBOT) staje się atrakcyjną opcją terapeutyczną w przypadku ciężkich zakażeń grzybiczych ze względu na swoje bezpieczeństwo i nieinwazyjność. Badania wskazują, że HBOT może być skuteczna w zwalczaniu patogenów grzybiczych, takich jak Aspergillus i Mycobacterium tuberculosis.
Terapia tlenem hiperbarycznym (HBOT) wspomaga działanie przeciwgrzybicze poprzez hamowanie tworzenia biofilmu Aspergillus, ze zwiększoną skutecznością obserwowaną w przypadku szczepów pozbawionych genów dysmutazy ponadtlenkowej (SOD). Warunki niedotlenienia występujące podczas infekcji grzybiczych stanowią wyzwanie dla podawania leków przeciwgrzybiczych, co sprawia, że zwiększone stężenie tlenu w terapii HBOT może być potencjalnie korzystną interwencją, choć konieczne są dalsze badania.
Właściwości przeciwdrobnoustrojowe HBOT
Hiperoksyczne środowisko stworzone przez HBOT inicjuje zmiany fizjologiczne i biochemiczne, które stymulują właściwości antybakteryjne, co czyni ją skuteczną terapią wspomagającą w leczeniu infekcji. HBOT wykazuje niezwykłe działanie przeciwko bakteriom tlenowym i głównie beztlenowym poprzez mechanizmy takie jak bezpośrednie działanie bakteriobójcze, wzmocnienie odpowiedzi immunologicznej oraz synergistyczne działanie z określonymi środkami przeciwdrobnoustrojowymi.
2.1 Bezpośrednie działanie przeciwbakteryjne HBOT
Bezpośrednie działanie przeciwbakteryjne terapii HBOT w dużej mierze przypisuje się wytwarzaniu reaktywnych form tlenu (RFT), do których należą aniony ponadtlenkowe, nadtlenek wodoru, rodniki hydroksylowe i jony hydroksylowe – wszystkie powstające w trakcie metabolizmu komórkowego.
Interakcja między O₂ a składnikami komórkowymi jest kluczowa dla zrozumienia, w jaki sposób ROS powstają w komórkach. W pewnych warunkach, zwanych stresem oksydacyjnym, równowaga między tworzeniem ROS a ich degradacją zostaje zaburzona, co prowadzi do podwyższonego poziomu ROS w komórkach. Produkcja ponadtlenku (O₂⁻) jest katalizowana przez dysmutazę ponadtlenkową, która następnie przekształca O₂⁻ w nadtlenek wodoru (H₂O₂). Konwersja ta jest dodatkowo wzmacniana przez reakcję Fentona, która utlenia Fe²⁺, generując rodniki hydroksylowe (·OH) i Fe³⁺, inicjując w ten sposób szkodliwą sekwencję redoksową, prowadzącą do powstawania ROS i uszkodzenia komórek.
Toksyczne działanie ROS atakuje krytyczne składniki komórkowe, takie jak DNA, RNA, białka i lipidy. Warto zauważyć, że DNA jest głównym celem cytotoksyczności zależnej od H₂O₂, ponieważ zaburza struktury deoksyrybozy i uszkadza skład zasad. Uszkodzenia fizyczne wywoływane przez ROS obejmują strukturę helisy DNA, potencjalnie wynikając z peroksydacji lipidów wywołanej przez ROS. Podkreśla to negatywne konsekwencje podwyższonego poziomu ROS w układach biologicznych.
Działanie przeciwdrobnoustrojowe ROS
RFT odgrywają kluczową rolę w hamowaniu wzrostu mikroorganizmów, co zostało wykazane w procesie generowania RFT indukowanym tlenem hiperbarycznym (HBOT). Toksyczne działanie RFT bezpośrednio atakuje składniki komórkowe, takie jak DNA, białka i lipidy. Wysokie stężenia aktywnych form tlenu mogą bezpośrednio uszkadzać lipidy, prowadząc do peroksydacji lipidów. Proces ten zagraża integralności błon komórkowych, a w konsekwencji funkcjonalności receptorów i białek związanych z błonami.
Co więcej, białka, które są również istotnymi celami molekularnymi ROS, ulegają specyficznym modyfikacjom oksydacyjnym w różnych resztach aminokwasowych, takich jak cysteina, metionina, tyrozyna, fenyloalanina i tryptofan. Na przykład wykazano, że terapia tlenem hiperbarycznym (HBOT) indukuje zmiany oksydacyjne w kilku białkach E. coli, w tym w czynniku elongacji G i DNAK, wpływając w ten sposób na ich funkcje komórkowe.
Wzmacnianie odporności za pomocą terapii HBOT
Przeciwzapalne właściwości HBOTUdokumentowano ich kluczowe znaczenie dla łagodzenia uszkodzeń tkanek i hamowania postępu infekcji. Terapia tlenem hiperbarycznym znacząco wpływa na ekspresję cytokin i innych regulatorów stanu zapalnego, oddziałując na odpowiedź immunologiczną. W różnych układach eksperymentalnych zaobserwowano zróżnicowane zmiany w ekspresji genów i wytwarzaniu białek po terapii tlenem hiperbarycznym, które albo zwiększają, albo zmniejszają ekspresję czynników wzrostu i cytokin.
Podczas terapii HBOT, wzrost poziomu O₂ wywołuje szereg reakcji komórkowych, takich jak hamowanie uwalniania mediatorów prozapalnych oraz promowanie apoptozy limfocytów i neutrofili. Łącznie, działania te wzmacniają mechanizmy przeciwdrobnoustrojowe układu odpornościowego, ułatwiając tym samym gojenie się infekcji.
Co więcej, badania sugerują, że zwiększony poziom O₂ podczas terapii tlenem hiperbarycznym (HBOT) może zmniejszyć ekspresję cytokin prozapalnych, w tym interferonu gamma (IFN-γ), interleukiny-1 (IL-1) i interleukiny-6 (IL-6). Zmiany te obejmują również obniżenie stosunku limfocytów T CD4:CD8 i modulację innych rozpuszczalnych receptorów, co ostatecznie podnosi poziom interleukiny-10 (IL-10), która jest kluczowa dla przeciwdziałania stanom zapalnym i wspomagania gojenia.
Aktywność przeciwdrobnoustrojowa HBOT jest powiązana ze złożonymi mechanizmami biologicznymi. Donoszono, że zarówno ponadtlenek, jak i podwyższone ciśnienie niejednolicie promują aktywność przeciwbakteryjną indukowaną przez HBOT i apoptozę neutrofili. Po HBOT znaczny wzrost poziomu tlenu nasila właściwości bakteriobójcze neutrofili, co jest istotnym elementem odpowiedzi immunologicznej. Ponadto HBOT hamuje adhezję neutrofili, która jest mediowana przez interakcję β-integryn na neutrofilach z cząsteczkami adhezji międzykomórkowej (ICAM) na komórkach śródbłonka. HBOT hamuje aktywność β-2-integryny neutrofilowej (Mac-1, CD11b/CD18) poprzez proces zależny od tlenku azotu (NO), przyczyniając się do migracji neutrofili do miejsca zakażenia.
Precyzyjna rearanżacja cytoszkieletu jest niezbędna, aby neutrofile mogły skutecznie fagocytować patogeny. Wykazano, że S-nitrozacja aktyny stymuluje jej polimeryzację, potencjalnie ułatwiając aktywność fagocytarną neutrofili po wstępnym zastosowaniu HBOT. Co więcej, HBOT promuje apoptozę w ludzkich liniach limfocytów T poprzez szlaki mitochondrialne, a po HBOT donoszono o przyspieszonej śmierci limfocytów. Blokowanie kaspazy-9 – bez wpływu na kaspazę-8 – wykazało immunomodulacyjne działanie HBOT.
Synergistyczne efekty terapii HBOT z substancjami przeciwdrobnoustrojowymi
W zastosowaniach klinicznych HBOT jest często stosowana w połączeniu z antybiotykami w celu skutecznego zwalczania infekcji. Stan hiperoksyczny osiągany podczas HBOT może wpływać na skuteczność niektórych antybiotyków. Badania sugerują, że określone leki bakteriobójcze, takie jak β-laktamy, fluorochinolony i aminoglikozydy, działają nie tylko poprzez wrodzone mechanizmy, ale również częściowo w oparciu o metabolizm tlenowy bakterii. Dlatego obecność tlenu i charakterystyka metaboliczna patogenów mają kluczowe znaczenie dla oceny skuteczności terapeutycznej antybiotyków.
Istotne dowody wskazują, że niski poziom tlenu może zwiększać oporność Pseudomonas aeruginosa na piperacylinę/tazobaktam, a środowisko o niskiej zawartości tlenu przyczynia się również do wzrostu oporności Enterobacter cloacae na azytromycynę. Z drugiej strony, niektóre warunki niedotlenienia mogą zwiększać wrażliwość bakterii na antybiotyki tetracyklinowe. Terapia tlenem hiperbarycznym (HBOT) stanowi skuteczną metodę wspomagającą terapię, indukując metabolizm tlenowy i reoksygenując niedotlenioną tkankę zakażoną, co w konsekwencji zwiększa wrażliwość patogenów na antybiotyki.
W badaniach przedklinicznych połączenie HBOT – podawanej dwa razy dziennie przez 8 godzin pod ciśnieniem 280 kPa – z tobramycyną (20 mg/kg/dobę) znacząco zmniejszyło liczbę bakterii w zakaźnym zapaleniu wsierdzia wywołanym przez Staphylococcus aureus. Dowodzi to potencjału HBOT jako leczenia wspomagającego. Dalsze badania wykazały, że w temperaturze 37°C i ciśnieniu 3 ATA przez 5 godzin HBOT znacząco wzmocnił działanie imipenemu przeciwko Pseudomonas aeruginosa zakażonej makrofagami. Ponadto, stwierdzono, że skojarzone leczenie HBOT z cefazoliną było skuteczniejsze w leczeniu zapalenia kości i szpiku wywołanego przez Staphylococcus aureus w modelach zwierzęcych w porównaniu z samą cefazoliną.
HBOT znacząco zwiększa również działanie bakteriobójcze cyprofloksacyny na biofilmy Pseudomonas aeruginosa, szczególnie po 90 minutach ekspozycji. To wzmocnienie przypisuje się tworzeniu endogennych reaktywnych form tlenu (ROS) i wykazuje zwiększoną wrażliwość u mutantów z defektem peroksydazy.
W modelach zapalenia opłucnej wywołanego przez gronkowca złocistego opornego na metycylinę (MRSA), łączone działanie wankomycyny, teikoplaniny i linezolidu z tlenową terapią tlenową wykazało znacząco zwiększoną skuteczność przeciwko MRSA. Metronidazol, antybiotyk szeroko stosowany w leczeniu ciężkich zakażeń beztlenowych i polibakteryjnych, takich jak zakażenia stopy cukrzycowej (DFI) i zakażenia miejsca operowanego (SSI), wykazał wyższą skuteczność przeciwdrobnoustrojową w warunkach beztlenowych. Konieczne są dalsze badania w celu zbadania synergistycznego działania przeciwbakteryjnego tlenowej terapii tlenowej w połączeniu z metronidazolem, zarówno in vivo, jak i in vitro.
Skuteczność przeciwdrobnoustrojowa terapii HBOT w przypadku bakterii opornych
Wraz z ewolucją i rozprzestrzenianiem się szczepów opornych, tradycyjne antybiotyki często tracą z czasem swoją skuteczność. Co więcej, HBOT może okazać się niezbędna w leczeniu i zapobieganiu zakażeniom wywoływanym przez patogeny wielolekooporne, stanowiąc kluczową strategię w przypadku niepowodzenia leczenia antybiotykami. Liczne badania donoszą o znaczącym działaniu bakteriobójczym HBOT na klinicznie istotne bakterie oporne. Na przykład, 90-minutowa sesja HBOT z ciśnieniem 2 ATM znacząco ograniczyła wzrost MRSA. Ponadto, w modelach ilorazowych, HBOT wzmocniła działanie przeciwbakteryjne różnych antybiotyków przeciwko zakażeniom MRSA. Doniesienia potwierdziły skuteczność HBOT w leczeniu zapalenia kości i szpiku kostnego wywołanego przez Klebsiella pneumoniae produkującą OXA-48 bez konieczności stosowania dodatkowych antybiotyków.
Podsumowując, tlenoterapia hiperbaryczna stanowi wielopłaszczyznowe podejście do kontroli zakażeń, wzmacniając odpowiedź immunologiczną i jednocześnie zwiększając skuteczność istniejących leków przeciwdrobnoustrojowych. Dzięki kompleksowym badaniom i rozwojowi, terapia ta ma potencjał łagodzenia skutków oporności na antybiotyki, dając nadzieję w trwającej walce z infekcjami bakteryjnymi.
Czas publikacji: 28-02-2025